Keď Luigi, jeho brat Mario a ich priatelia dostanú pozvanie do luxusného hotela, vydajú sa na dovolenku snov. Všetko sa však zmení na nočnú moru po tom, čo kráľ Boo odhalí, že všetko bolo snahou o zajatie Maria a jeho priateľov.

Vystrašený Luigi sa opäť s pomocou profesora E. Gadda neochotne vydáva na cestu zradnými poschodiami hotela v snahe zachrániť svojich priateľov.

Zoberte vylepšený vysávač Poltergust G-00, s ktorým môžete dať na budku všetkým duchom, ktorí sa vám postavia do cesty, alebo ich odfúknuť. Umožní vám tiež vyvolať Gooigiho, zeleného klona, ktorý môže Luigimu pomôcť prekonať prekážky, s ktorými by si inak neporadil. V režime pre jedného hráča môžete medzi Luigim ľubovoľne prepínať, alebo zaňho môžete nechať hrať priateľa či člena rodiny v kooperatívnom režime.

Pre ešte bláznivejšiu akciu je tu režim pre viacerých hráčov ScareScraper, v ktorom pretekáte s časom, keď plníte výzvy a pretekáte cez sériu strašidelných poschodí. Režim ScareScraper môžete hrať lokálne alebo online až na ôsmich konzolách Nintendo Switch súčasne.